有源醫(yī)療器械加速老化試驗(yàn)流程和要求

新研究的醫(yī)療器械在上市前應(yīng)確保在儲(chǔ)存期 ( 通常1 到 5 年 ) 內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量不應(yīng)發(fā)生任何影響安全性和有效性的變化，新產(chǎn)品一般沒有實(shí)時(shí)和儲(chǔ)存周圍環(huán)境條件下確定有效期的技術(shù)資料。

如果按實(shí)際儲(chǔ)存時(shí)間和實(shí)際環(huán)境儲(chǔ)存條件進(jìn)行檢測(cè)需要很長(zhǎng)的時(shí)間才能獲得結(jié)果，為了在實(shí)時(shí)有效期結(jié)果獲得以前，有必要進(jìn)行加速老化實(shí)驗(yàn)提供確定有效期的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
醫(yī)療器械設(shè)計(jì)人員能夠準(zhǔn)確地預(yù)計(jì)聚合物性能的變化對(duì)于醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)化是非常重要的。建立聚合物材料退行性變的動(dòng)態(tài)模型是非常困難和復(fù)雜的，事實(shí)上材料短期產(chǎn)生的變化或變性的單速率表達(dá)形式可能不能充分反映研究的產(chǎn)品或材料在較長(zhǎng)有效期的真實(shí)情況。為了設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案能準(zhǔn)確模擬醫(yī)療器械時(shí)間相關(guān)的退行性變，有必要對(duì)材料的組成、結(jié)構(gòu)、成品的用途、組裝和滅菌過(guò)程的影響、失效模型機(jī)制和儲(chǔ)存條件有深入的了解。

一個(gè)給定的聚合物具有以各種方式 ( 晶體、玻璃、不定形等 ) 組成的許多化學(xué)功能基團(tuán)，并含有添加劑如抗氧化劑、無(wú)機(jī)充填劑、色素和加工助劑。所有這些變量的總和結(jié)合產(chǎn)品使用和儲(chǔ)存條件變量決定了材料的化學(xué)性能的退行性變。值得慶幸的是，生產(chǎn)醫(yī)療器械的大部分都是采用常用的幾種高分子材料，這些材料已經(jīng)廣泛使用并且都進(jìn)行了良好的表征。根據(jù)以碰撞理論為基礎(chǔ)的阿列紐斯 (Arrhenius) 模型建立的加速老化簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)方案 (Simplified Protocol for Accelerated Aging)，也稱“10 度原則”(10-degree rule)，可在中度溫度范圍內(nèi)適用于良好表征的聚合物，試驗(yàn)結(jié)果可以在要求的準(zhǔn)確度范圍內(nèi)。
醫(yī)療器械或材料的老化是指隨著時(shí)間的延長(zhǎng)它們性能的變化，特別是與安全性和有效性有關(guān)的性能。加速老化是指將產(chǎn)品放置在比正常儲(chǔ)存或使用環(huán)境更嚴(yán)格或惡劣的條件下，在較短的時(shí)間內(nèi)測(cè)定器械或材料在正常使用條件下的發(fā)生變化的方法。

采用加速老化實(shí)驗(yàn)合格測(cè)試的主要原因是可以將醫(yī)療器械產(chǎn)品盡早上市。主要目標(biāo)是可以給病人和企業(yè)帶來(lái)利益，病人可以盡早使用這些最新的醫(yī)療器械， 挽救病人的生命 ；企業(yè)可以增加銷售獲得效益，而又不會(huì)帶來(lái)任何風(fēng)險(xiǎn)。盡管加速老化試驗(yàn)技術(shù)在學(xué)術(shù)領(lǐng)域已經(jīng)比較成熟，但是這些技術(shù)在醫(yī)療器械產(chǎn)品的應(yīng)用還是有限的。美國(guó) FDA 發(fā)布了一些關(guān)于接觸眼鏡、藥物和生物制品等關(guān)于加速老化實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)性文件， 還沒有加速老化試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。在我國(guó)尚無(wú)關(guān)于醫(yī)療器械有效期確定的加速老化的實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則。國(guó)外許多醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)這些指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)建立自己的加速老化實(shí)驗(yàn)方法。
許多用于高分子材料醫(yī)療器械的加速老化實(shí)驗(yàn)技術(shù)是根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)的零級(jí)、一級(jí)和假一級(jí)化學(xué)反應(yīng)估算的。這一函數(shù)是依據(jù)大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果，化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式 ：
r = dq/dt = Ae-Φ/kt
式中 ：r 反應(yīng)進(jìn)行的速率 ；A 材料的常數(shù) ( 頻率因子 ) ；Φ 表觀活化能 (eV) ；k 波次曼常數(shù) (0.8617X10-4eV/K)；T 絕對(duì)溫度。公式經(jīng)簡(jiǎn)化可以用10 度原則表示如下：
r = dq/dt = C2[T2-T1]/10
應(yīng)該指出的是 10 度原則提供了室溫活化能小于0.7eV 時(shí)一個(gè)保守的加速因子，由于指數(shù)效應(yīng)，在量級(jí)上應(yīng)該有一定的保守性。在某些情況下，通過(guò)采用其他 5? 到 20? 溫度差改良的 10 度原則可以使老化模型和室溫試驗(yàn)數(shù)據(jù)之間很好的吻合。
10 度原則在醫(yī)療器械有效期的確定時(shí)雖然具有一定的保守性，然而，加速老化試驗(yàn)確定的有效期必須通過(guò)產(chǎn)品正常儲(chǔ)存和使用條件下實(shí)時(shí)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。產(chǎn)品上市前在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行連續(xù)“室溫”條件下的老化試驗(yàn)，并且室溫老化試驗(yàn)時(shí)間要比產(chǎn)品實(shí)際使用時(shí)間要長(zhǎng)，這一點(diǎn)是非常重要的，特別是對(duì)于重要的醫(yī)療器械或器械部件的合格試驗(yàn)。
當(dāng)聚合物在選擇的溫度(?C)條件下(假定室溫22?C，Q10+D10?C 反應(yīng)速率常數(shù))，相當(dāng)于室溫老化1年時(shí)間(周)的聚合物加速老化時(shí)間與溫度關(guān)系;
醫(yī)療器械產(chǎn)品的功能特性依賴于原材料的特性， 由于這些材料大部分是高分子材料，他們的性能和隨時(shí)間變化引起的固有結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的降解速率有關(guān)。這種降解主要是化學(xué)性的，有氧化鏈斷裂、氧化水解、結(jié)晶度變化和受環(huán)境影響的其他因子的綜合效應(yīng)。在加速老化時(shí)都應(yīng)該包括任何隨時(shí)間變化影響產(chǎn)品功能特性的因素。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)的應(yīng)急水平比通常要高，無(wú)論是溫度、濕度、輻射、溫度周期變化、化學(xué)環(huán)境還是其他因素。應(yīng)用這種物理學(xué)上適度的統(tǒng)計(jì)模型如 10 度原則加速老化條件下的結(jié)果和正常工作或儲(chǔ)存條件的結(jié)果有很好的相關(guān)性。

1 老化試驗(yàn)方案的一般原則
不管采用何種加速老化試驗(yàn)方案，在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)必須考慮各種影響因素 ：
(1) 在確立加速老化試驗(yàn)方案時(shí)，選擇的環(huán)境條件應(yīng)代表在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品失效的條件。
(2) 驗(yàn)證試驗(yàn)可以作為破壞試驗(yàn)的補(bǔ)充替代，驗(yàn)證試驗(yàn)要求在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)，然后返回到老化環(huán)境中繼續(xù)試驗(yàn)，然而這種方法只適用于當(dāng)驗(yàn)證試驗(yàn)值的選擇不會(huì)削弱檢測(cè)的產(chǎn)品性能時(shí)。
(3) 當(dāng)使用的加速老化試驗(yàn)?zāi)Ｐ彤a(chǎn)生非線形關(guān)系時(shí)，表明在某些溫度，而不是所有試驗(yàn)溫度發(fā)生了多發(fā)性化學(xué)反應(yīng)，二級(jí)或三級(jí)復(fù)合反應(yīng)或自動(dòng)催化反應(yīng)。在這種情況下，增加溫度會(huì)不利于惡化在工作或儲(chǔ)存條件下的材料性能。在這樣的情況下，應(yīng)考慮在儲(chǔ)存條件或正常使用條件下進(jìn)行老化試驗(yàn)。
(4) 如果可能，采用的加速老化試驗(yàn)，應(yīng)在高應(yīng)急條件較短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，以便推導(dǎo)主要的失效模式。根據(jù)產(chǎn)品或產(chǎn)品部件主要的降解機(jī)理和應(yīng)急知識(shí)，可以明顯提高試驗(yàn)計(jì)劃的效果，這些應(yīng)急條件可以采用加強(qiáng)的環(huán)境應(yīng)急條件如溫度、氧、化學(xué)物質(zhì)或輻射。通常輻射是最好采用的應(yīng)急條件，因?yàn)榻到馔緩酵ǔ：图訜峄蜓跽T導(dǎo)的降解非常類似。在開始正式實(shí)驗(yàn)前用100kGy(10Mrd) 或更高劑量輻射產(chǎn)品，可以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品老化的根本，并且有目標(biāo)的進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于上市的產(chǎn)品，了解產(chǎn)品可能老化失效的模式，可以通過(guò)調(diào)查研究顧客的抱怨文件中取得線索。
(5) 所有試驗(yàn)單位應(yīng)包括構(gòu)成產(chǎn)品的相同成分和部件， 采用常規(guī)生產(chǎn)相同的過(guò)程、方法和程序生產(chǎn)的產(chǎn)品。另外，最終包裝產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的消毒周期，需要附加的消毒周期或幾種不同的消毒方法結(jié)合使用可以代表更惡劣的常規(guī)生產(chǎn)情況。

2 簡(jiǎn)化試驗(yàn)方案(10度原則)
對(duì)于已經(jīng)表征的高分子材料，加速老化試驗(yàn)的簡(jiǎn)化試驗(yàn)方法是基于進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)在單一加速溫度，并且采用的原則是化學(xué)反應(yīng)速率每增加 10?C 隨 Q10 因子的增大而加速。對(duì)于常用的醫(yī)用高分子所選擇的典型

關(guān)系是 Q10=2，也就是說(shuō)在高于使用或儲(chǔ)存溫度時(shí)每增加 10?C 反應(yīng)速度加倍。加速老化試驗(yàn)確定有效期的簡(jiǎn)化試驗(yàn)方案不能替代復(fù)雜的加速老化試驗(yàn)方案。但是簡(jiǎn)化試驗(yàn)方案是和零級(jí)、一級(jí)阿列紐斯行為一致的。這種保守的關(guān)系對(duì)于已經(jīng)表征的大部分醫(yī)用高分子材料是適用的。
以下是采用簡(jiǎn)化 10 度原則設(shè)計(jì)加速老化試驗(yàn)的步驟 ：
(1) 確定高分子配方中的成分，特別是確認(rèn)這些成分的質(zhì)和量，所有的添加劑 ( 例如，抗氧化劑 )、填充劑和加工助劑。將這些成分的材料分別和綜合分析，以確定降解的基本原理，選擇試驗(yàn)方法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)降解的程度和對(duì)產(chǎn)品性能的影響。
(2) 如果在以前的試驗(yàn)中沒有測(cè)定其他的反應(yīng)速率系數(shù)， 選擇反應(yīng)速率系數(shù) Q10=2。
(3) 選擇產(chǎn)品在正常使用和儲(chǔ)存條件的環(huán)境溫度 ( 通常在 20~25?C)。盡管可以選擇其他合理的溫度，對(duì)于大部分一次性使用醫(yī)療器械首選 22?C。
(4) 為了在最大程度上縮短試驗(yàn)時(shí)間，選擇加速老化試驗(yàn)的溫度盡可能高，但應(yīng)該考慮以下限制條件 ：1) 老化試驗(yàn)的溫度不能超過(guò)材料的玻璃化溫度 (Tg)，熔融溫度 (Tm)，結(jié)晶形成溫度 (Ta)，或低于 10?C 熱變形溫度 (THDT-10?C)。這個(gè)適用于上述溫度高于大氣溫度的所有材料。2) 選擇的加速老化試驗(yàn)的溫度應(yīng)不超
過(guò) 60?C，根據(jù)本方法估計(jì)的準(zhǔn)確性隨著和大氣環(huán)境溫度偏差的增大而降低。3) 如果不涉及特殊的溫度敏感性材料 ( 如聚氯乙烯 )，最適合的首選試驗(yàn)溫度是50~60?C。在 60?C，加速老化的時(shí)間關(guān)系是 3.7 周相當(dāng)于 1 年在大氣環(huán)境 22?C( 室溫 ) 的老化。
(5) 對(duì)于所選擇的加速老化和大氣環(huán)境溫度，試驗(yàn)時(shí)間和有效期的關(guān)系如下 ：
TIMETI = TIMERT/Q10(T1–TRT)/10
這里 T1= 加速老化溫度，TRT= 室溫 ( 大氣環(huán)境 / 使用 / 儲(chǔ)存 )，Q10= 反應(yīng)速率系數(shù)。以下是對(duì)這一公式應(yīng)用的示例， 如果試驗(yàn)溫度是 50?C， 要求產(chǎn)品在22?C( 即 T1=50?C，TRT=22?C，Q10=2) 大氣環(huán)境的有效期相當(dāng)于 5 年，則正確的計(jì)算如下 ：

TIME = 260weeks/2(50-22)10 =260/22.8 = 260/6.96 = 37.5 weeks
也就是說(shuō)，在 50?C 進(jìn)行 37.5 周的加速老化時(shí)間相當(dāng)于在大氣環(huán)境溫度 22?C 有效期 5 年 ( 即 7.5 周 / 年 )。
(6) 在某些情況下產(chǎn)品的匹配部件的膨脹系數(shù)不同時(shí)會(huì) 產(chǎn)生明顯的應(yīng)力和部件失效，溫度需要進(jìn)行高溫 ( 加速老化 ) 和低溫的周期變化，高溫 ( 加速老化 ) 按以上 第 4 步的描述選擇溫度，低溫小于 5?C。在低溫條件下， 試驗(yàn)時(shí)間不累計(jì)到產(chǎn)品的最終有效期。
(7) 對(duì)某些高分子結(jié)構(gòu)，極端的濕度效應(yīng)影響長(zhǎng)期的性能。如果在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中包括濕度，對(duì)于高濕度條件應(yīng)采用相對(duì)濕度應(yīng)大于 85%，低濕度條件小于 20%。
(8) 在試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)在一定的間隔時(shí)間取樣品進(jìn)行檢測(cè)以測(cè)定產(chǎn)品開始出現(xiàn)失效的時(shí)間，但是對(duì)于樣品來(lái)源有困難的，可以不頻繁取樣檢查。
(9) 選擇特殊的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)，試驗(yàn)應(yīng)能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)這些性能的任何變化。
(10) 選擇足夠數(shù)量的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，以便在每個(gè)試驗(yàn)間隔獲得的結(jié)果進(jìn)行有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。試驗(yàn)樣品通常是終產(chǎn)品，在某些特殊情況下產(chǎn)品組件和特殊制備的試驗(yàn)樣品也能滿足要求。
(11) 采用和加速老化試驗(yàn)相同批次的產(chǎn)品 / 材料進(jìn)行大氣環(huán)境 ( 實(shí)時(shí) ) 老化試驗(yàn)，老化試驗(yàn)采用相同的方式和時(shí)間間隔分組。另外，為了控制風(fēng)險(xiǎn)，大氣環(huán)境老化產(chǎn)品應(yīng)在試驗(yàn)過(guò)程中選擇一定的間隔時(shí)間和在產(chǎn)品的最終有效期后進(jìn)行測(cè)試。
(12) 按照以上列出的步驟，提出書面試驗(yàn)方案，規(guī)定加速老化條件 ( 溫度、濕度、溫度周期、時(shí)間 )，時(shí)間框架，樣品大小，每個(gè)時(shí)間間隔規(guī)定的試驗(yàn)項(xiàng)目。應(yīng)該注意的是，由于多個(gè)試驗(yàn)組 ( 加速老化、大氣環(huán)境和對(duì)照組 ) 和多個(gè)試驗(yàn)時(shí)間間隔，以及試驗(yàn)樣品較多，應(yīng)對(duì)資源進(jìn)行合理計(jì)劃，以保證老化試驗(yàn)箱有足夠的老化空間、大氣環(huán)境儲(chǔ)存、人員和測(cè)試設(shè)備。
(13) 在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，從老化和對(duì)照組選擇樣品，對(duì)規(guī)定的項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。
(14) 采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)產(chǎn)品的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)

3 結(jié)論
采用加速老化試驗(yàn)的簡(jiǎn)化試驗(yàn)方案可以為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)獲得新產(chǎn)品的關(guān)鍵性能和有效期數(shù)據(jù)的 重要手段。該方法獲得的結(jié)果具有保守性，也就是說(shuō)， 加速老化試驗(yàn)的有效期和實(shí)時(shí)老化獲得的結(jié)果相比要 短。另外，由于熱降解非實(shí)際發(fā)生的負(fù)面結(jié)果也會(huì)發(fā)生。應(yīng)該注意的是，這一方案是假設(shè)所有材料按照零級(jí)和 一級(jí)反應(yīng)速率關(guān)系確定的，在整個(gè)研究的時(shí)間框架內(nèi) 反應(yīng)物質(zhì)的提供是保持恒定的。
當(dāng)對(duì)降解反應(yīng)化學(xué)充分了解可以獲得更加可靠的結(jié)果，選擇中等的老化溫度可以使誤差因素降到最小， 充分了解一些對(duì)升高溫度敏感的反應(yīng)物質(zhì) ( 如，抗氧化劑、自由基 )。值得注意的是在整個(gè)試驗(yàn)時(shí)間框架內(nèi)反應(yīng)速率是變化的，在一些情況下，建議采用多個(gè)試驗(yàn)溫度或其他加速老化試驗(yàn)方法。當(dāng)產(chǎn)品采用以前沒有進(jìn)行表征的材料時(shí)，建議也應(yīng)該采用其他的方法。采用任何加速老化試驗(yàn)方法，在沒有獲得實(shí)時(shí) / 大氣環(huán)境試驗(yàn)結(jié)果前都是有風(fēng)險(xiǎn)的。如論如何，設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方法提供的數(shù)據(jù)最終應(yīng)滿足產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)要求。